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L'adhésion à la prophylaxie isoniazide chez les enfants infectés par le VIH: un essai contrôlé randomisé comparant deux schémas posologiques Résumé Contexte La tuberculose contribue de manière significative à la morbidité et la mortalité chez les enfants infectés par le VIH en Afrique sub-saharienne. la prophylaxie isoniazide peut réduire l'incidence de la tuberculose dans cette population. Cependant, pour que le traitement soit efficace, le respect du médicament doit être optimisée. Nous avons étudié l'adhésion à la prophylaxie isoniazide administrés par jour, par rapport à trois fois par semaine, et les prédicteurs de l'observance chez les enfants infectés par le VIH. Méthodes Nous avons étudié l'adhésion à l'étude des médicaments dans un centre de deux, essai randomisé comparant quotidiennement à trois fois par dosage de la semaine de l'isoniazide. L'étude a été menée dans deux centres de soins pédiatriques tertiaires au Cap, en Afrique du Sud. Sur une période de 5 ans, nous avons suivi 324 enfants infectés par le VIH âgés de 8 semaines. informations d'adhésion sur la base des décomptes de comprimés était disponible pour 276 enfants. Pourcentage adhérence a été calculé en comptant le nombre de comprimés retournés. L'adhésion 90 a été considéré comme optimal. L'analyse a été effectuée à l'aide sommaire et des mesures répétées, en comparant le respect des deux schémas posologiques. pourcentage adhérence (par enfant pendant le temps de suivi) moyen a été utilisé pour comparer la moyenne de chaque groupe, ainsi que la proportion d'enfants ayant obtenu une adhésion de 90 dans chaque groupe. Pour des mesures répétées, le pourcentage adhérence (par enfant et par visite) a été dichotomisée à 90. Un modèle de régression logistique avec des équations d'estimation généralisées, pour tenir compte de la corrélation intra-individuelle, a été utilisé pour évaluer l'impact du programme de dosage. Des ajustements ont été faits pour les facteurs confondants potentiels et nous avons évalué le potentiel de base et les déterminants de l'observance variant dans le temps. Résultats L'adhésion globale à l'isoniazide était excellent, avec une adhérence moyenne de 94,7 (intervalle de confiance 95 CI 93,5 à 95,9) adhérence moyenne similaire a été réalisée par le groupe de prendre des médicaments tous les jours (93,8 95 92,1 à 95,6 CI) et par les trois fois par semaine groupe (95,5 95 CI 93,8 à 97,2). Deux cent dix-sept (78,6) les enfants atteints d'une adhésion moyenne de 90. L'adhésion était similaire pour les trois fois par semaine posologies en univariée (odds ratio OR 0,88 95 CI 0,66 à 1,17 P 0,38) et multivariée quotidienne et (OR ajusté 0,85 95 CI 0,64 à 1,11 P 0,23) modèles. Les enfants de foyers surpeuplés étaient moins adhérentes (OR ajusté 0,71 95 CI 0,54 à 0,95 P 0,02). Âge lors de la visite d'étude était prédictive de l'adhésion, avec une meilleure adhérence obtenue chez les enfants âgés de 4 ans (OR ajusté 1,96 95 CI 1,16 à 3,32 P 0,01). Conclusion L'adhésion à l'isoniazide était excellent quel que soit le schéma posologique utilisé. dosage intermittent de la prophylaxie isoniazide peut être considéré comme une alternative à l'administration quotidienne, sans compromettre l'adhérence ou l'efficacité. enregistrement d'essai Essais cliniques NCT00330304 Contexte En 2007, 90 des 2,0 millions d'enfants infectés par le VIH dans le monde entier estimés vécu en Afrique sub-saharienne, un reflet de l'épidémie du VIH chez les adultes de la même région 1. Les infections opportunistes, notamment la tuberculose (TB), sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez ces enfants 2. 3. Sur le plan international, des progrès importants ont été faits pour réduire au minimum la morbidité et de la mortalité chez les personnes vivant avec le VIH / SIDA. Les avantages de la thérapie antirétrovirale hautement active (HAART), le triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) prophylaxie et, plus récemment, l'isoniazide (INH) prophylaxie pour prévenir la tuberculose, ont fait leurs preuves chez les adultes et les enfants dans divers contextes 4 8. Cependant, dans des contextes de ressources limitées de ces avantages sont rarement réalisés. Les obstacles comprennent le coût, les fournitures de médicaments interrompus et l'adhésion suboptimale 1. 9. 10. Pour permettre à tous ceux qui sont infectés par le VIH à bénéficier de ces interventions de sauvetage, il est impératif que la rentabilité et les obstacles à l'adhésion soient de toute urgence et innovante adressée. Les obstacles courants à l'observance comprennent les horaires complexes de dosage, la toxicité, la charge de la pilule et, dans de nombreux contextes de ressources limitées, le coût financier pour le patient 11. 12. schémas posologiques intermittents peuvent potentiellement répondre à ces barrières d'adhérence et peuvent se révéler des économies. dosage intermittent pour le traitement et la prévention de la tuberculose a été utilisé avec succès pour les adultes et de l'efficacité a été prouvée chez les enfants 8. 13 15. Même si l'efficacité d'un traitement est similaire pour les différents schémas posologiques, il est possible que les différences d'adhérence subtiles peuvent avoir un impact sur la faisabilité et l'efficacité lorsque le traitement est mis en œuvre sur une grande échelle. À notre connaissance, il n'y a pas eu d'essais contrôlés randomisés évaluant l'impact du programme de dosage sur l'adhésion à la prophylaxie INH chez les enfants infectés par le VIH. Dans un essai contrôlé par placebo récente évaluation de la prophylaxie INH pour les enfants infectés par le VIH à Cape Town, Afrique du Sud, INH nettement réduit la mortalité et la tuberculose incidence avec aucune différence dans l'efficacité entre un programme de dosage intermittent 8 par jour et. En utilisant la même cohorte de l'étude, nous décrivons les taux d'observance globale telle que mesurée par comptage des comprimés et des fournisseurs de soins auto-rapports. Nous étudions les différences potentielles dans le respect entre les deux schémas posologiques et d'évaluer les facteurs prédictifs de l'adhésion. Méthodes de conception Nous avons évalué l'adhésion à l'étude des médicaments dans un essai contrôlé contre placebo randomisé évaluant l'impact de la thérapie INH sur l'incidence de la tuberculose et de la mortalité chez les enfants infectés par le VIH. Le procès avait un plan factoriel à deux niveaux de randomisation: les participants ont été randomisés pour recevoir soit INH ou un placebo, qui ont reçu soit trois fois par semaine ou tous les jours. prophylaxie TMP-SMX a été administré sur le même schéma posologique que INH / placebo. L'inscription à l'étude a commencé en Décembre 2002, à deux centres de soins pédiatriques tertiaires au Cap, en Afrique du Sud. L'inscription a continué jusqu'en Mars 2005. Le financement initial a permis jusqu'à 2 ans de suivi. Sous réserve de la disponibilité des fonds, suivi supplémentaire (et la poursuite de INH) devait être considéré par les données de l'étude et la surveillance de la sécurité pension (DSMB), sur la base des analyses intermédiaires des principaux résultats, à condition que soignant consentement et d'autres l'éthique l'approbation du comité a été obtenu. Comme indiqué précédemment, l'analyse intermédiaire des principaux résultats a montré un bénéfice de survie précoce importante pour les enfants recevant INH 8. Sur la recommandation du DSMB, le bras placebo a été interrompu le 17 mai 2004. Avec le consentement de soignant et d'approbation par les comités d'éthique, les enfants qui avaient été randomisés pour recevoir un placebo ont ensuite commencé le INH, tous les jours ou trois fois par semaine, et le temps de suivi a été prolongé jusqu'à une nouvelle évaluation par le DSMB. Le procès a continué d'évaluer les différences potentielles dans l'efficacité, la toxicité et l'adhérence entre les groupes randomisés à trois fois par semaine INH et TMP-SMX par jour ou. La recommandation de DSMB final était de mettre fin à INH pour tous les patients à la visite d'étude plus tôt après le 31 Décembre 2007. Cadre et participants L'étude a été menée au War Memorial Childrens Hospital Croix-Rouge (Université du Cap) et l'hôpital Tygerberg Childrens (Université de Stellenbosch) , deux centres de soins pédiatriques tertiaires au Cap, en Afrique du Sud. les enfants infectés par le VIH âgés de plus de 8 semaines d'âge ont été recrutés dans les paramètres inpatient - et externes sur les deux sites d'étude, ainsi que des hôpitaux de référence à proximité et les cliniques. statut VIH a été confirmé lors de l'inscription par réaction en chaîne par polymérase (Amplicore Roche Diagnostic Systems VIH-1,) chez les enfants âgés de 15 mois ou moins et par deux immunoenzymatique essais (Abbot AxSYM VIH anticorps / antigène ELISA) chez les enfants plus âgés. Les critères d'inclusion et d'exclusion ont déjà été décrits 8 et inclus résidence dans la région métropolitaine du Cap avec accès aux transports en commun ou autre. Le consentement éclairé écrit a été obtenu à partir d'un parent ou d'un tuteur légal. procédures de randomisation et aveuglante de INH allocation / placebo ont déjà été décrits 8. Les chercheurs ont recueilli des données socio-démographiques, cliniques et de laboratoire lors de l'inscription et lors des visites de suivi prévues. pharmaciens d'études dispensés les médicaments à l'étude à chaque visite de suivi. Les enfants ont été vus tous les 4 semaines pendant les 6 premiers mois, toutes les 6 semaines pour les 6 prochains mois, puis tous les 2-3 mois, en fonction des circonstances médicales et sociales. Au début de l'étude, la multithérapie n'a pas été largement disponibles pour les enfants d'Afrique du Sud, mais elle avait été consultée pour certains grâce à des dons ou participation à des essais pharmaceutiques de bienfaisance. Au cours de la période d'étude, le gouvernement sud-africain a lancé un programme anti-rétroviral secteur public et tous les participants à l'étude qui se sont qualifiés sur des critères médicaux et sociaux (tel que défini par les directives nationales) ont été engagées sur le HAART. L'approbation éthique et de suivi Un comité de surveillance des données et de sécurité, comprenant des experts internationaux et sud-africains, a été créé pour examiner la sécurité et le progrès de l'étude sur la base de 3 à 6 fois par mois des analyses de données intermédiaires. L'étude a été réalisée en conformité avec la Déclaration d'Helsinki. L'approbation éthique a été donnée par les comités des universités du Cap et de Stellenbosch, Afrique du Sud recherche et de l'éthique. Cette analyse secondaire a également été approuvé par la Johns Hopkins School of Medicine Institutional Review Board. Intervention Les enfants ont été randomisés pour recevoir INH ou un placebo chaque jour ou trois fois par semaine (lundi, mercredi et vendredi). comprimés INH (100 mg, Be-Tabs Pharmaceuticals, Johannesburg, Afrique du Sud) ont été donnés à une dose de 10 mg / kg avec la gamme de 8-12 mg / kg selon que la moitié ou un quart de comprimés ont été nécessaires. INH n'a pas été donné sous forme de sirop, car cela a un potentiel de toxicité à long terme des additifs tels que le chloroforme, doit être reconstitué par un pharmacien et, en raison du coût plus élevé, ne sont pas facilement disponibles dans les milieux aux ressources limitées. Les comprimés de placebo ont été fabriqués à regarder identique à INH comprimés. TMP-SMX a été administré selon le même schéma posologique que l'INH / placébo, à une dose de 5 mg / kg de triméthoprime. surveiller le respect et le soutien Tous les soignants ont été émis un journal mensuel de traitement comme une aide à l'adhésion. Les journaux ont été fournis en anglais, afrikaans ou isiXhosa, selon les préférences de soignant. Les soignants ont été priés de cocher oui ou non pour chaque jour du mois, ce qui indique si oui ou non un médicament a été administré ce jour-là. agendas multiples ont été fournis au besoin. L'espace a été prévu pour les notes détaillant les difficultés dans l'administration des médicaments. soignants illettrées ont appris à cocher oui ou non pour chaque médicament de la journée a été donné (fichier supplémentaire 1). Les aidants naturels ont été invités à retourner tous les contenants de médicaments vides et tout médicament qui reste à chaque visite, ainsi que les journaux remplis. Lors de chaque visite, les soignants ont eu l'occasion de discuter des difficultés en ce qui concerne l'administration des médicaments. Consultations ont eu lieu en anglais, afrikaans ou isiXhosa, selon la préférence des soignants. Pour faire face à des difficultés imprévues dans les visites participant, jusqu'à 1 semaines approvisionnement supplémentaire de médicament à l'étude a été délivré à chaque visite. Les repas et l'indemnisation des frais de déplacement ont été fournis sur les visites d'étude prévues. Si un enfant a manqué une visite prévue, des tentatives ont été faites pour communiquer avec leur fournisseur de soins. Si les soignants ne sont pas en mesure d'être contacté par téléphone et / ou ne sont pas retournés pour une visite rééchelonnée, les travailleurs communautaires les contactés personnellement. Un minimum de trois tentatives de soignants en contact était nécessaire sur une période de 3 mois avant que l'enfant a été déclaré perdu pour le suivi. Pour les 11 premiers mois de l'adhésion de l'étude a été évaluée par soignant auto-évaluation seulement. On a demandé combien de doses de médicaments ont été prises dans la semaine précédente, à partir de la veille de la visite aidants. De Octobre 2003 à Février 2005, les deux rapports des soignants et des décomptes de comprimés ont été utilisés pour mesurer l'adhérence. Surveillance du respect par les chiffres de la pilule a continué jusqu'en Mars 2008, lorsque le dernier participant à l'étude interrompue INH. A chaque visite d'étude prévue, les pharmaciens d'étude ont calculé le nombre de comprimés qui ont été probablement administrés à l'enfant en soustrayant le nombre de pilules retour de ceux dispensés. Ce nombre a ensuite été exprimée en pourcentage du nombre de comprimés qui auraient dû être donné à l'enfant. pharmaciens d'étude de l'équipe, les médecins et / ou infirmières conseillaient tous les soignants sur l'adhésion à des visites régulières de l'étude et ont fourni une rétroaction immédiate sur les calculs de comptage de pilules. mesures et prédicteurs analyse de résultats statistiques Nous avons utilisé diverses méthodes pour explorer les différences d'adhérence potentielles entre les schémas posologiques. Des mesures sommaires d'adhésion ont été utilisés pour évaluer le respect global et des comparaisons simples d'adhérence entre les groupes. Moyenne adhésion par enfant au fil du temps de suivi a été comparée entre les groupes en utilisant un t - test deux échantillons avec Satterthwaites modifié degrés de liberté. La proportion d'enfants atteignant l'adhérence moyenne 90 a également été comparé entre les groupes. Bien que l'achèvement 80 des doses prescrites est la norme conventionnelle pour l'évaluation de l'adhérence dans les essais de la tuberculose prophylaxie 16, les deux mesures d'auto-évaluation et le nombre de pilules en clinique ont été rapportés à surestimer l'adhésion 17 19. En outre, l'adhésion de 95 est considéré comme optimal dans le contexte de la multithérapie 20, même si une coupure de 90 est souvent utilisé. Compte tenu de notre population à l'étude, nous avons choisi une coupure plus conservatrice de 90 pour indiquer l'adhésion à l'INH. Caregiver auto-évaluation et la pilule comptage des mesures d'adhérence déterminées ont été analysées séparément pour effet de groupe. Caregiver adhésion signalé a été transformé en une adhésion de pourcentage en divisant le nombre déclaré de doses administrées par le nombre de doses qui auraient dû être donnés la semaine précédente. Nous avons exploré un accord entre le rapport du soignant et des décomptes de comprimés en utilisant des indicateurs binaires coupés à 90. L'effet du temps sur l'observance moyenne a été visualisée en comparant l'adhésion par an signifie entre quatre catégories d'année: 0-12 mois 12-24 mois 24-36 mois et 36 mois sur l'étude. adhérence moyenne par enfant par année a été utilisée pour calculer l'ensemble adhésion par an moyen. Mort et perdu à suivre pourrait représenter la non-adhésion à l'extrême et ne sont pas pris en compte par nombre de comprimés ou d'auto-évaluation. Nous avons donc comparé ces entre les groupes en utilisant le chi carré statistique avec test exact de Fisher. Nous avons également comparé le nombre moyen d'admissions et le nombre d'enfants qui ont été diagnostiqués avec la tuberculose entre les groupes. En plus des mesures de retour de la pilule que les aidants auto-rapports étaient disponibles, et sur une longue période de temps, nous avons choisi le pourcentage adhésion à l'INH / placebo tel que déterminé par comptage des comprimés comme notre principale mesure de résultats. Nous avons choisi de dichotomiser pourcentage adhésion afin d'utiliser la régression logistique que des hypothèses pour la régression linéaire ne tenaient pas. Notre principale variable indépendante était le calendrier de dosage (tous les jours contre trois fois par semaine), ci-après dénommé le groupe de la prophylaxie. Afin de permettre à la fois de base et covariables variant dans le temps à explorer les déterminants potentiels de l'adhésion, nous avons appliqué un modèle de régression logistique binaire avec des équations d'estimation généralisées (GEE) et une estimation robuste de la variance pour tenir compte de la corrélation des mesures d'adhérence intra-patient. Une corrélation de travail indépendance a été supposé 21. Caractéristiques évaluées lors de l'inscription inclus le groupe de la prophylaxie (par jour ou trois fois par semaine), site d'étude, le sexe, la disponibilité des équipements et le nombre de personnes par ménage. Nous avons choisi de modéliser l'âge de l'enfant aussi dynamique, en utilisant l'âge à la pilule count visite plutôt que l'âge de l'inscription. D'autres déterminants d'adhérence variables dans le temps potentiels (indiquant l'état au moment de la mesure de l'adhérence) étaient les suivants: médicament à l'étude (INH ou placebo) gravité de la maladie (stade clinique et immunologique VIH) temps sur l'étude et l'utilisation concomitante de la multithérapie. Nous avons classé gravité de la maladie du VIH selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des critères de mise en scène cliniques et immunologiques catégories N et A (maladie clinique légère) ont été combinés pour l'analyse, comme il n'y avait que quelques enfants dans la catégorie N. Nous Aménagée pondérée localement lissage (diagramme de dispersion) LOWESS modèles pour chaque prédicteur continue contre le logarithme de l'adhésion à établir la forme générale de la relation. L'âge d'un enfant a été classé comme: (1) à moins de 1 an (2) 1-4 ans ou (3) plus de 4 ans. Temps sur l'étude a été dichotomisée à 1 an. Le nombre de personnes par ménage a été dichotomisée à cinq (nombre médian par ménage). Colinéarité a été vérifiée par des facteurs écart d'inflation. régression logistique univariée avec GEE a été utilisé pour évaluer les effets totaux des variables sur l'adhésion. Les variables qui ont été associés à l'adhésion à un niveau de P 1 indiquent l'adhésion pire. Tous les - values P sont deux à queue. Les données ont été analysées à l'aide du logiciel statistique Stata, la version 10 (Stata) 22. Taille de l'échantillon Nous présentons les calculs de la taille d'un échantillon de priori sur la base des objectifs principaux de l'étude globale. Pour les principaux résultats des deux niveaux de l'étude - à savoir la mortalité comparant INH au placebo (supériorité) et de la mortalité en comparant quotidiennement à trois fois par semaine TMP-SMX (équivalence), la taille des échantillons de 216 par bras (432 enfants ensemble) - était calculée pour obtenir la puissance 80, permettant une baisse de 10 à. En utilisant une approche d'analyse de survie, une taille de 196 enfants par le bras de l'échantillon aurait permis à un seul côté test du log-rank 0,05 pour avoir 80 puissance pour détecter la différence entre une proportion de mortalité par placebo à l'instant t de 0,100 et une proportion de mortalité INH à l'instant t de 0,050 (rapport de risque constant de 0,769), en supposant qu'aucun abandons avant le temps t. Avec 200 sujets dans chaque groupe, était prévu que la limite inférieure de celle-face 95 intervalle de confiance observé à dépasser -0.1 (une différence de mortalité de moins de 10) à 95 puissance lorsque la proportion de survie standard était de 0,9 et la survie de test prévu proportion était de 0,9. La conception a priori de l'étude ne comportait pas de calcul de la taille de l'échantillon pour cette analyse secondaire. La taille de l'échantillon (n 276) pour notre analyse principale a été nécessairement limitée aux enfants dont les soignants fourni des rendements de médicaments à partir de laquelle nous avons pu calculer les chiffres de la pilule. Sur la base de la littérature précédente, nous nous attendions à des taux de 60-80 d'adhérence à l'INH quotidienne. Nous avons choisi a priori, pour définir une différence d'adhérence de 10 comme cliniquement significative. Avec une taille de 276 (n 1 129, n 2 148) échantillon, nous avons une puissance de 100 pour détecter une différence de 10 entre un pourcentage adhérence moyenne de 70 et un pourcentage adhérence moyenne de 80. (fichier supplémentaire 2) Résultats Population étudiée Un total de 339 enfants ont été inscrits dans l'étude. Quinze ont été exclus de l'étude, peu après l'inscription (10 test VIH négatif sur les tests de confirmation et cinq ont été perdus de vue au sein de 1 mois). Pour l'analyse principale de l'adhésion à l'aide des mesures de comptage de pilules, nous avons encore exclu 30 qui ont été censurés de l'étude avant le suivi de l'adhésion sur la base de comptage de la pilule a commencé en Octobre 2003 (Figure 1). Parmi les 294 enfants qui étaient non censurées par Octobre 2003, l'observance des calculs de pourcentage étaient disponibles pour 276 les caractéristiques de base de ces enfants sont présentés dans le tableau 1. Environ la moitié des enfants étaient des garçons. L'âge médian à l'inscription était de 26 mois, avec 25 des enfants de moins de 12 mois. Seulement trois étaient âgés de plus de 10 ans quand ils ont rejoint l'étude. La plupart avaient une maladie symptomatique du VIH, soit CDC clinique catégorie B ou C. De même, un peu plus de 70 ont été classés comme ayant modéré à l'affaiblissement immunitaire sévère (nombre de CD4 25 nombre total de lymphocytes). Vingt-huit (10) étaient sous HAART à l'inscription et une autre 170 (61,6) a commencé la multithérapie pendant l'étude. Une grande partie avait des circonstances socio-économiques relativement pauvres. Un peu moins de la moitié des enfants ne vivaient pas dans des maisons en briques, mais dans des logements temporaires. Bien que l'électricité était disponible pour la majorité, 52.2 n'a pas l'eau du robinet dans leur maison et 56 ne pas avoir accès prêt à une toilette à chasse. Le nombre médian de personnes partageant une maison avait cinq ans, avec 35,6 des enfants issus de ménages comptant plus de cinq personnes. comparaison de base des enfants randomisés trois fois par semaine de dosage horaire quotidien et. Les chiffres sont les médianes (intervalle interquartile) pour les variables continues et le pourcentage d'enfants pour les variables catégorielles. P - values de test exact de Fisher pour les données catégorielles ou deux échantillons Wilcoxon (Mann-Whitney) test pour l'hôpital continue des données RCCH Croix-Rouge War Memorial Childrens TCH Tygerberg Childrens Hospital CDC Centers for Disease Control and Prevention HAART thérapie antirétrovirale hautement active . Flux de participants par essai. Dix enfants ont eu des mesures pour soignant autodéclarée adhésion seulement ils ont tous été censurés avant que des mesures de comptage de pilules ont été introduites. Leurs caractéristiques de base étaient les suivantes: sept reçu quotidiennement prophylaxie l'âge médian était de 11 mois et il y avait quatre garçons. Tous les 10 enfants ont été classés comme CDC stade clinique B ou C 8 étaient soit CDC catégorie immunitaire 2 ou 3. Seuls trois ont reçu une multithérapie avant la censure. (Deux autres volontairement retiré de l'étude car ils devaient commencer une multithérapie, deux ont été perdus dans les trois mois et un enfant déplacé. Quatre enfants sont morts trois d'entre eux étaient dans le groupe placebo à l'époque). Le même nombre avait accès à l'eau et l'électricité (6) le nombre médian de personnes par ménage était 5. Quatre enfants vivaient dans des maisons en briques et le même nombre ont eu accès à une toilette à chasse. La moitié des enfants étaient sous placebo nombre égal provenaient de chaque site d'étude. Suivi, l'attrition et de la maladie Plus de 5 ans à partir de Décembre 2002 à Mars 2008, la durée moyenne de suivi était de 25,3 mois (écart type SD 16,3 mois). Le temps moyen de recevoir une prophylaxie INH était de 22,5 mois (SD 16,3 mois) 75 enfants ont reçu 12 mois ou plus de INH. Sur les 291 enfants qui auraient dû recevoir INH (qui est, à l'exclusion des enfants randomisés au placebo et censurés avant unblinding), seulement 35 (12) n'a pas terminé 6 mois de INH: 25 étaient morts, quatre ont été perdus de vue et six se sont retirés de l'étude. Trois de ces enfants avaient déménagé. Dix-huit des 35 avaient été alloués à la prophylaxie quotidienne. Dans l'ensemble, 28 (8.6) des 324 enfants ont été perdus de vue au cours de la période d'étude (durée moyenne de suivi de 18 mois, similaires entre les groupes P 0,81), la majorité d'entre eux (75) ont été suivis pendant au moins 1 an. Le nombre de décès et les retraits étaient également similaires dans les deux groupes d'étude. Cinquante-trois enfants sont morts, dont 29 (55) étaient dans le groupe de tous les jours (P 0,45). Trente-huit ont été retirés de l'étude 20 d'entre eux étaient dans le groupe de tous les jours (P 0,73). Deux tiers des retraits étaient dus à des difficultés logistiques pour le soignant. La raison la plus souvent citée était le déplacement de la famille (16 sur 38, 42) d'autres raisons du retrait comprenaient une maladie grave (2) et la décision d'arrêter une fois HAART commencé (8). Le nombre moyen d'admissions à l'hôpital était de 1,4 dans les deux groupes (P 0,83). Vingt-deux des 41 enfants qui ont été diagnostiqués avec la tuberculose étaient en prenant la prophylaxie quotidienne (P 0,53). Deux de ces enfants ont été diagnostiqués avec la tuberculose multirésistante les deux étaient sur la prophylaxie quotidienne et a eu l'adhésion ci-dessous 90. mesures et les effets de covariables Adhérence Adhérence mesurés par les aidants rapports d'auto-évaluation étaient disponibles pour 190 des enfants signifie. Quatre-vingt-six (51) étaient dans le groupe par jour. L'adhérence moyenne globale était élevée (94.67 95 CI 91,5 à 97,8) et similaire dans les deux groupes (groupe quotidien adhésion 94,69 95Ci 92,4 à 97 et trois fois un groupe de semaine adhésion 94.67 95 CI 88,6 à 100,7). Des proportions similaires d'enfants atteints adhésion de 90 ou plus dans le quotidien (0,81 95 CI 0,73 au 0,89) et dans les trois fois par semaine un groupe (0,80 95Ci 0,72 à 0,88). Accord entre soignant d'auto-évaluation et la pilule compte aidants auto-rapports étaient disponibles pour 316 visites de comptage de la pilule (190 enfants). Le nombre de visites au cours de laquelle les enfants ont été classés comme ayant adhéré (une adhésion 90) par nombre de comprimés par rapport à l'auto-rapports sont présentés dans le tableau 2. Un chi statistiquement significatif au carré a été obtenu pour 2 2 comparaison des classifications d'adhérence sur la base des deux mesures (P 0,002, Fishers exact test). Nous avons calculé les statistiques de kappa, en comparant la classification d'adhérence (adhérent, 90 non-adhérent, une comparaison de l'adhérence globale a donné une statistique kappa légèrement inférieure de 0,1. Un résumé de la classification de l'adhésion sur la base de toutes les mesures disponibles est indiqué dans le Tableau 3. Accord entre le nombre de pilules et soignant auto-évaluation classification des adhérents (adhésion 90) ou non-adhérents (adhésion 90). les pourcentages calculés par des estimations d'adhérence de mesure d'adhérence fondée sur l'adhésion moyenne par enfant au fil du temps de suivi. L'adhésion mesurée par comptage des comprimés les enfants ont assisté à nombre de pilules visite en moyenne 18 fois. un nombre similaire de visites de comptage de pilules ont été enregistrées pour les enfants qui reçoivent chaque jour (moyenne 18,7 visites 95 CI 16,8 à 20,3) et trois fois une prophylaxie par semaine (moyenne 18,5 visites 95 CI 17,0 à 19,9). moyenne globale adhésion pour la cohorte de l'étude était de 94,7 (95 CI 93,5 à 95,9) 78,6 (217 enfants) ont obtenu une adhésion moyenne supérieure ou égale à 90. a signifie l'adhésion de 93,8 a été réalisée par le groupe de la prophylaxie par jour (95 CI 92,1 à 95,6). Les trois fois par semaine le groupe de prophylaxie ont obtenu une adhésion moyenne similaire de 95,5 (95 CI 93,8 à 97,2) La proportion d'enfants considérés comme adhérente était également similaire entre les groupes: 78 de ceux qui reçoivent une prophylaxie quotidienne avait une mesure adhésion moyenne d'au ou 90 ci-dessus (95 CI 71-85) par rapport à 79 des personnes dans les trois fois un groupe de la semaine (95 CI 72-86). La figure 2 compare l'adhérence moyenne en pourcentage entre les deux groupes de prophylaxie. Pourcentage moyen adhésion chez les enfants infectés par le VIH comparant trois fois par semaine isoniazide pour le traitement quotidien calculé à partir des décomptes de comprimés annoncés. On entend les mesures d'adhérence par année de suivi et le nombre d'enfants qui contribuent à chaque estimation sont présentés dans la figure 3. le respect de la prophylaxie isoniazide par an de temps de suivi moyenne. Dans la régression logistique univariée, le groupe de prophylaxie n'a pas été associée à une adhésion supérieure ou égale à 90 (OR 0,88 95 CI 0,66 à 1,17 P 0,38). Âge lors de la visite d'étude était significativement associée à l'adhésion: par rapport aux enfants de moins de 1 an, 1-4 ans étaient moins susceptibles d'être adhérentes (OR 0,77 95 CI P 0,03 de 0,6 à 0,98) et les enfants de plus de 4 ans étaient plus susceptibles d'être adhérentes (OR 1.4 95 CI 01/09 à 01/08 P 0,008). La taille des ménages et la durée du temps que l'enfant avait été dans l'étude ont été associés à l'adhésion au niveau de 0,1. Les enfants qui avaient été dans le suivi de plus de 1 an étaient 20 moins susceptibles d'être adhérents que ceux qui avaient été plus récemment inscrit (OR 0,82 95 CI 0,67 à 1,01 P 0,06 Tableau 4). Dans la régression multivariée, seul l'âge lors de la visite et de la taille du ménage étaient significativement associés à l'adhésion au niveau de 0,05 après ajustement pour le groupe de la prophylaxie, le site, le sexe, le temps sur l'étude, l'utilisation concomitante de la multithérapie et la maladie mise en scène (les deux CDC staging immunitaire et clinique). Les enfants âgés de 4 ans étaient presque deux fois plus susceptibles d'être adhérentes que les enfants âgés de moins de 1 an (OR ajusté 1,96 95 CI 1,16 à 3,32 P 0,01). Dans le modèle de régression multivariée, les enfants âgés de 1-4 ans ne sont pas significativement plus ou moins susceptibles d'être adhérentes que les enfants âgés de moins de 1 an (P 0,11). L'adhésion a été significativement pire dans ceux des ménages plus importants (OR ajusté 0,71 95 CI 0,54 à 0,95 P 0,02). Après ajustement pour les autres caractéristiques, les enfants qui avaient été en suivi pendant plus d'un an étaient encore moins susceptibles d'être adhérent par rapport à ceux avec moins de temps de suivi, mais ce ne sont pas parvenues signification statistique (OR ajusté 0,83 95 CI 0.66 -1.05 P 0,12) Aucune interaction significative n'a été trouvée entre le groupe de prophylaxie et d'autres covariables. Rapports de cotes pour la ligne de base et le temps des prédicteurs d'adhérence 90. ajusté pour le groupe, le site, le sexe, le nombre de personnes dans la maison, l'âge lors de la visite, la multithérapie concurrente, le stade immunitaire CDC lors de la visite, CDC stade clinique lors de la visite, le temps à l'étude à visite. Deux patients exclus du modèle multivarié en raison du manque d'informations sur le nombre de personnes dans la maison et CDC staging immunitaire au suivi. OU odds ratio AOR OR ajusté confiance CI intervalle Croix-Rouge RCCH War Memorial Childrens Hospital TCH Tygerberg Childrens Hospital CDC Centers for Disease Control and Prevention HAART très actifs valeurs P de thérapie antirétrovirale de Wald teste la prophylaxie Discussion Daily INH a montré aucun avantage de l'adhésion au cours des trois fois par semaine schéma dans notre étude. Comme indiqué précédemment, l'efficacité des deux schémas posologiques était équivalent, avec les deux groupes connaissent une nette diminution de la mortalité et de l'incidence de la tuberculose lorsque le INH par rapport au placebo 8. Par ailleurs, aucune différence de toxicité n'a été observée entre les deux groupes (données non publiées). Dans notre cohorte, trois fois par semaine de la prophylaxie INH était donc non seulement très efficace pour réduire la mortalité et de la tuberculose chez les enfants infectés par le VIH, mais aussi facilement respectés et tolérés par jour INH. L'utilisation de l'isoniazide comme la tuberculose prophylaxie chez les adultes infectés par le VIH, après l'exclusion de la tuberculose active, est recommandée dans le cadre de la stratégie mondiale des organismes de santé Halte à la tuberculose 23. la prophylaxie INH est également recommandé pour les enfants de moins de 5 ans atteints de tuberculose latente avérée ou présumée, quel que soit le statut VIH, bien que les experts conseillent que les enfants infectés par le VIH de tous âges bénéficieraient 24. 25. Pourtant, la mise en œuvre de ces mesures a été lente, limitée par des préoccupations relatives à l'émergence de la résistance de la tuberculose, ainsi que par des contraintes économiques et le système de santé 1. Pour les enfants infectés par le VIH chez qui la tuberculose active a été exclue, un programme de dosage intermittent de la prophylaxie INH serait moins coûteux et potentiellement plus facile à administrer que quotidiennement INH. Cela pourrait, en partie, aider à résoudre les derniers problèmes. adhésion globale à l'INH chez notre cohorte d'enfants était excellent, avec la majorité parvenir à une adhésion moyenne de 90. Ceci est en accord avec la population HAART taux d'observance trouvés chez les adultes et les enfants infectés par le VIH à partir des paramètres de ressources limitées similaires 26 28. Il n'y a pas de norme d'or pour l'adhésion 29. Comme avec l'adhésion au HAART, en comparant les estimations de l'adhésion à la prophylaxie de la tuberculose entre les études est compliquée par les définitions de l'adhésion et l'utilisation des différents outils d'adhérence 11. 12 variables. Traditionnellement, les taux d'achèvement (basé sur la prise de 80 des doses prescrites) ont été utilisés pour décrire l'adhérence à la tuberculose prophylaxie 16. Dans notre étude, 88 des enfants prescrits INH complété un minimum de 6 mois de la prophylaxie. Lancette. Arche Dis Child. Lancet Infect Dis. BMJ. BMC Infect Dis. Lancet Infect Dis. JAMA. Une revue générale. Ann Intern Med. J Infect Dis. N Engl J Med. Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9 (3): 263-269. Int J Tuberc Lung Dis. Am Rev Respir Dis. Arche Dis Child. Int J Tuberc Lung Dis. Int J Tuberc Lung Dis. Pédiatrie.
