Isosorbide mononitrate 89

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DE LUCCHI ET. AL: «Réduction chimiosélective de Isosorbide 2,5-dinitrate" GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, vol. 117, no. 3, Mars 1987 (1987-1903), pages 173-6, XP000984806 cités dans la demande K. S. ravikumar ET. AL. "Réduction très chimiosélective de 2,5-dinitro-1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol avec du titane (III) Tetrahydroborates: Synthèse efficace de l'isomère pur de 2 et 5-nitro-1,4: 3,6 - dianhydro-D-glucitols ». SYNTHÈSE, vol. 1994, no. 10, Octobre 1994 (1994-10), pages 1032-4, XP002162620 D. BHAR ET. AL. "Une réduction très chimiosélective d'isosorbide 2,5-dinitrate médiée par tétrathiomolybdate." INDIAN JOURNAL DE CHIMIE, SECTION B. vol. 36B, no. 9, Septembre 1997 (1997-09), pages 793-5, XP000984651 cités dans la demande C. BROWN ET. AL. «Les nouvelles voies de préparation à isosorbide 5-mononitrate." JOURNAL DE LA SOCIÉTÉ CHIMIQUE, PERKIN TRANS. I. no. 12, 25 mai 2000 (2000-05-25), pages 1809-10, XP000984703 Attorney, Agent or Firm: Coleiro, Raymond (Mewburn Ellis LLP York House 23 Kingsway, London, WC2B 6HP, GB) 1. Procédé de synthèse d'un composé de formule (1) suivante, dans laquelle chacun des groupes R 1 et R 2 est indépendamment choisi parmi H ou éventuellement substitué à chaîne droite ou à chaîne ramifiée en C 1 - C 30, C 1 - C 30 carboxyalkyle C 1 - C 30 sulphoxyalkyl en C 1 - C 30, alcoxy en C 3 - C 30, cycloalkyle en C 3 - C 30 carboxycycloalkyle en C 3 - C 30 sulphoxycycloalkyl en C 3 - C 30 cycloalcoxy, hétérocyclique, carboxyheterocyclic, sulphoxyheterocyclic, oxyhétérocyclique C 3 - C 30 cycloalcényle, carboxycycloalkenyl, sulphoxycycloalkenyl ou cycloalcénoxy en C 8 - C 30, cycloalcynyle, carboxycycloalkynyl, ou sulphoxycycloalkynyl cycloalkynoxy en C 2 - C 30 alkynyle, carboxyalkynyle, sulphoxyalkynyl ou un groupe alcynoxy en C 4 - C 30 aromatique, carboxyaromatic, sulphoxyaromatic ou aryloxy en C 4 - C 30 hétéroaromatique, un groupe carboxyheteroaromatic, sulphoxyheteroaromatic ou hétéroaryloxy, dans lequel, dans l'un quelconque desdits groupes contenant des hétéroatomes l'hétéroatome est choisi dans le groupe consistant en O, S et N et dans le cas d' un quelconque des groupes précités étant substitué, il existe actuellement un ou plusieurs substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par un halogène, un cyano, un alkyle en C 1 - C 30, C 2 - C 30, alcényle en C 4 - C 30 aromatique, en C 1 - C 30 éther, C 1 - C 30, ester en C 1 - C 30, sulfonate ester, un groupe nitro, C 1 - C 30 cétone en C 1 - C 30, thioéther et / ou un ou plusieurs groupes pharmaceutiquement actif; le procédé comprenant le traitement d'un composé de la formule suivante (2): avec un système efficace pour réduire préférentiellement le composé de formule réducteur (2) à la position 2 pour produire le composé de formule (1), dans lequel le système réducteur comprend: ( i) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine, ou (ii) une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine de métal de transition ou polyphtalocyanine dans lequel le métal de transition est le fer et / ou du cobalt. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le ou chaque groupe pharmaceutiquement actif est choisi dans le groupe constitué par le 2-acétoxybenzoate, le 2-N - (3'-trifluorométhylphényl) aminobenzoate, (S) -6-méthoxy-α-méthyl - 2-naphtalèneacétate et (S) -1- [N - [1- (éthoxycarbonyl) -3-phénylpropyl] - L-alanyl] - L-proline carboxylate. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R 1 et R 2 représentent tous deux un atome d'hydrogène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le système réducteur comprend de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine et la réaction est effectuée à température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène gazeux de 5 à 300 livres par pouce carré. 5. Procédé selon la revendication 3 ou la revendication 4, dans lequel la réaction est effectuée dans un solvant comprenant du dichlorométhane / méthanol ou du dichlorométhane / éthanol. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'un polymère de polyphtalocyanine complexé avec du fer, du cobalt ou un mélange des deux. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine ou polyphtalocyanine de métal de transition dans lequel le métal de transition est le fer, le cobalt ou un mélange des deux et la source d'hydrure est choisi dans le groupe constitué par tetrahydroborates de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalins, tetrahydridoaluminates de métaux alcalins, les borohydrures alkyliques de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant une chaîne ramifiée linéaire ou carbone cycliques des groupes jusqu'à 20 atomes de carbone), les borohydrures alcoxy en métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents, chaque groupe alcoxy comprenant à chaîne ramifiée, linéaire ou cyclique, des groupes de carbone de jusqu'à 20 atomes de carbone), hydridoaluminates d'alkyle de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant ramifiés des groupes carbonés cycliques pouvant chaîne linéaire ou à 20 atomes de carbone) et alkoxyhydridoaluminates de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents. chaque groupe alcoxy comportant une chaîne ramifiée, des groupes de carbone linéaires ou cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone). 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine ou polyphtalocyanine de métal de transition dans lequel le métal de transition est le fer, le cobalt ou un mélange des deux et la source d'hydrure est utilisé en une quantité allant de 1 à 10 équivalents molaires par rapport au composé de formule (2). 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine de métal de transition ou polyphtalocyanine dans lequel le métal de transition est le fer, le cobalt ou un mélange des deux, et la phtalocyanine de métal de transition est utilisé en une quantité allant de 1 à 10% d'équivalents molaires par rapport au composé de formule (2). 10. L'utilisation d'un système réducteur choisi parmi (i) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine, ou (ii) une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine ou polyphtalocyanine de métal de transition dans lequel le métal de transition est le fer, le cobalt ou un mélange des deux pour effectuer une réduction préférentiellement à la position 2 d'un composé selon la formule (2) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour former un composé correspondant de la formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 11. Utilisation selon la revendication 10, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'un polymère de polyphtalocyanine complexé avec du fer, du cobalt ou un mélange des deux. 12. Utilisation selon la revendication 10, dans lequel le système réducteur comprend une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine de métal de transition ou polyphtalocyanine dans lequel le métal de transition est le fer, le cobalt ou un mélange des deux et la source d'hydrure est choisie dans le groupe constitué par des tetrahydroborates de métaux alcalins, des hydrures de métaux alcalins, tetrahydridoaluminates de métaux alcalins, les borohydrures alkyliques de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant de chaîne linéaire ou de carbone cyclique ramifié des groupes jusqu'à 20 atomes de carbone), un métal alcalin borohydrures alkoxy (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents, chaque groupe alcoxy comprenant à chaîne ramifiée, des groupes de carbone cycliques pouvant aller jusqu'à linéaire ou 20 atomes de carbone), hydridoaluminates d'alkyle de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant des chaînes linéaires ou des groupes carbonés cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone ramifié) et alkoxyhydridoaluminates de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents. chaque groupe alcoxy comportant une chaîne ramifiée, des groupes de carbone linéaires ou cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone). La présente invention concerne la synthèse de composés chimiques, en particulier la synthèse de l'isosorbide-5-mononitrate et leurs analogues substitués. Plus précisément, l'invention se rapporte à la préparation de l'isosorbide-5-mononitrate sélective par réduction chimique de dinitrate d'isosorbide. Isosorbide (1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol) est l'un de la classe hexitol des hétérocycles bicycliques dérivés de sucres simples, qui ces dernières années a suscité l'intérêt de plus en plus, en particulier en ce qui concerne son activité biologique. Cette importance croissante notamment de certains analogues de l'isosorbide est attribuable à la réactivité des groupes hydroxyle, qui, comme le montre la formule structurelle de isosorbide ci-dessous sont, par rapport à la jonction de l'anneau, exo à la position 2 et endo à la position 5 : Soit dit en passant, bien omis dans les formules tout au long (pour la facilité de dessin), les atomes d'hydrogène respectifs au niveau des positions 3- et 4 présentent également une chiralité (chacun suppose une configuration exo); voir Chem. Abdos. Regn. No. 652-67-5. Les deux autres principaux composés de la classe d'hexitol, qui diffèrent d'isosorbide uniquement dans la stéréochimie des groupes hydroxyle, sont isoidide (1,4: 3,6-dianhydro-L-iditol) dans laquelle les groupes hydroxyle sont tous deux exo par rapport au la jonction de cycle, et l'isomannide (1,4: 3,6-dianhydro-D-mannitol) dans laquelle les groupes hydroxyle à la fois adoptent une conformation endo. La nature du groupe endo 2-hydroxy isosorbide interne conduit à une liaison hydrogène entre ce groupe hydroxyle et l'oxygène à l'opposé de l'anneau d'éther. Ceci augmente la réactivité de la position 5 endo, ce qui conduit à un problème de synthèse intéressante à la protection de la position 2. Isosorbide-5-mononitrate est actuellement l'analogue le plus important dans le commerce d'isosorbide qui est un vasodilatateur importante utile dans le traitement cardiaque, par exemple pour le traitement de l'angine de poitrine. Diverses voies de synthèse à isosorbide-5-mononitrate sont connus, mais à ce jour toutes ces méthodes de préparation des inconvénients, que ce soit la charge, le temps excessif de la réaction, une faible sélectivité, de sécurité ou un faible rendement. Par exemple, Seemayer et al dans Tetrahedron Asymmetry, 1992, 3. 1123 et le brevet américain US-A-5538891 décrivent l'hydrolyse enzymatique de l'analogue de diester d'isosorbide par l'utilisation d'une lipase provenant de Pseudomonas fluorescens. Isosorbide est d'abord diacétylé en utilisant l'anhydride acétique et la pyridine et le di-acétate résultant est ensuite traité avec l'enzyme de Pseudomonas fluorescens pour donner le 2-monoacétate. Après nitration à la position 5 avec de l'acide nitrique et de l'anhydride acétique et la déprotection de la position 2 avec du carbonate de potassium et le methanol, le 5-mononitrate est obtenu. Ceci est cependant un processus en quatre étapes impliquant une voie inefficace à la protection de la position 2. La bioconversion de dinitrate d'isosorbide a été étudiée par Ropena et al, comme rapporté dans Appl. Microbienne. Biotechnol, 1988, 27. 358. L'étude a identifié deux souches Cunninghamella pour effectuer une réduction de la chimio-sélective du dinitrate et une bonne sélectivité pour la préparation de l'une isosorbide-2-mononitrate ou isosorbide-5-mononitrate est signalé. La littérature contient également des informations de alkylations sélectives d'isosorbide. Le plus productif de ces méthodes en ce qui concerne le rendement est rapporté par Stoss et al, dans Synthesis Com. 1987, 174 et demande de brevet européen EP-A-0057847. La préparation implique une acétylation avec l'anhydride acétique suivie par une distillation sur du carbonate de métal alcalin, l'hydroxyde ou le méthylate ou l'oxyde de plomb, ce qui donne jusqu'à 70% du produit désiré. Cependant, d'un point de vue et en particulier un point de vue industriel pratique, l'utilisation d'un appareil de distillation à grande échelle peut engager des dépenses en capital excessif. Une solution plus pratique à ce problème est rapporté par Cetovic et al, dans Synthesis, 1989, 610. Ce procédé estérifie sélectivement isosorbide avec des dérivés d'acide carboxylique en présence de 4-diméthylaminopyridine (DMAP). Les rendements de l'isosorbide fonctionnalisés sont de l'ordre de 68-85% du diol 2-protégé. Cette approche est un exemple de l'utilisation du groupe hydroxyle 2- exo stériquement que l'on estérifie de préférence au fragment 5 endo stériquement encombré. Le procédé présente cependant des problèmes liés à la charge et à la toxicité des réactifs utilisés. Une autre approche pour l'alkylation sélective d'isosorbide est rapporté par Abenhaim et al dans Carbohydrate Research 1994, 261. 255. Sous l'alkylation directe en utilisant un groupe allyle, un groupe propyle et un groupe benzyle protecteur, 40% des rendements du dérivé de benzyl 2- exo a été rapportée. Cette référence révèle également les résultats de sélection de mono-acylation de l'isosorbide et suggère également l'utilisation d'un contre-ion destiné à guider la sélectivité de la réaction envers le groupement 2- exo. Dans Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 3. 567, Lem et al rapportent à la protection de la fonction 2-hydroxy de l'isosorbide, dialkylation préliminaire de l'hydrate de carbone, suivie d'un traitement avec du chlorure de pivaloyle pour obtenir le produit d'addition requis exo 2-. Les rendements pour cette route étaient raisonnables, mais il n'a pas été si prometteur en ce qui concerne la sélectivité pour le produit 2- exo. La préparation d'isosorbide-5-mononitrate d'isosorbide dinitrate est également une voie commerciale importante. Par exemple, dans Ind. J. Chem. 1997, 36B. 793 Chandrasekaran et al décrivent un procédé impliquant la réduction de la chimio-sélective de dinitrate d'isosorbide à sa 5-mononitrate dans un rendement de 70% en utilisant le tétrathiomolybdate de benzyltriéthylammonium. Dans un article précédent du même premier auteur, dans Synthesis, 1994, 1033, un processus correspondant a été réalisé en utilisant un complexe de borohydrure de titane qui a donné isosorbide-5-mononitrate avec un rendement de 57%. Le coût de ces complexes de réduction, cependant, rend ces processus irréalisables sur autre chose que l'échelle du laboratoire. Dans Gazzetta Chimica Italiana, 1987, 117. 173, Lucchi et al décrivent la préparation de l'isosorbide-5-mononitrate en utilisant un système réducteur comprenant du zinc et de l'acide acétique dans un milieu inerte. Les rendements de 44% sont rapportés. Cependant, un inconvénient de ce procédé est la nécessité d'une addition d'acide acétique à des intervalles de temps réguliers au cours d'une période de 24 heures et le coût de l'élimination de un effluent riche en zinc toxique. Ce système est également décrit dans la demande de brevet européen publiée EP-A-0201067, bien que des études récentes ont montré que ce système, tel que décrit dans celui-ci d'être insuffisante pour obtenir des rendements satisfaisants du produit 5-mononitrate souhaitée. hydrogénation catalytique de l'isosorbide-2,5-dinitrate a également été proposé dans la littérature pour la préparation de l'isosorbide-5-mononitrate, par exemple dans le document EP-A-0201067 mentionné plus haut. Dans cette description palladium sur charbon (10%) en présence de chlorure de nickel en tant que sélecteur est utilisé, et il est rapporté pour donner un rendement de 61% du 5-mononitrate désiré. Ce procédé est cependant souhaitable pour une utilisation pratique dans la fabrication d'un produit de qualité pharmaceutique, non seulement en raison du rendement modeste du 5-mononitrate sur le 2-mononitrate d'isosorbide, mais aussi parce que l'utilisation nécessaire de NiCl 2 sélecteur, ceci un matériau coûteux et le nickel étant très toxique, ce qui nécessite des techniques de purification et de traitement des déchets spéciaux. En outre, comme cela est décrit dans le document US-A-4381400, des dérivés de l'hydrazine ont également montré un certain potentiel, mais un inconvénient de cette voie est que les rendements favorisent la formation de l'isosorbide-2-mononitrate d'isosorbide sur le 5-mononitrate. Une autre route vers isosorbide-5-mononitrate de 2,5-dinitrate est rapporté par Anteunis et al dans Org. Mag. Res. 1971, 3. 693, et consiste à chauffer le dinitrate dans un récipient fermé avec de l'acide chlorhydrique. Cependant, les rendements de réduction limités sont obtenus et en outre le processus est pas sélectif entre les 2 et 5 mononitrates. Comme mentionné ci-dessus, aucun des itinéraires connus évoqués ci-dessus pour isosorbide-5-mononitrate est libre d'un ou plusieurs problèmes ou des inconvénients en ce qui concerne le rendement, la sélectivité, le temps de réaction, la sécurité ou la charge. Il existe donc un besoin d'une nouvelle voie de synthèse de l'isosorbide-5-mononitrate, qui représente une amélioration par rapport à l'art antérieur, tel que discuté ci-dessus. Avec cet objet à l'esprit, la présente invention a été conçue et implique une réduction sélective de produits chimiques d'isosorbide-2,5-dinitrate en utilisant notamment des systèmes de réduction jusqu'ici pas été divulgués à cette fin. En conséquence, dans un premier aspect, la présente invention concerne un procédé de synthèse d'un composé de formule (1) suivante, dans laquelle chacun des groupes R 1 et R 2 est indépendamment choisi parmi H ou éventuellement substitué linéaire ou ramifié en C 1 - C 30, un groupe alkyle en C 1 - C 30, carboxyalkyle en C 1 - C 30 sulphoxyalkyl en C 1 - C 30, alcoxy en C 3 - C 30, cycloalkyle en C 3 - C 30 carboxycycloalkyle en C 3 - C 30 sulphoxycycloalkyl en C 3 - C 30 cycloalcoxy , hétérocyclique, carboxyheterocyclic, sulphoxyheterocyclic, oxyhétérocyclique en C 3 - C 30 cycloalcényle, carboxycycloalkenyl, sulphoxycycloalkenyl ou cycloalcénoxy en C 8 - C 30, cycloalcynyle, carboxycycloalkynyl, ou sulphoxycycloalkynyl cycloalkynoxy en C 2 - C 30 alkynyle, carboxyalkynyle, sulphoxyalkynyl ou un groupe alcynoxy en C 4 - C 30 aromatique, carboxyaromatic, sulphoxyaromatic ou aryloxy en C 4 - C 30 hétéroaromatique, un groupe carboxyheteroaromatic, sulphoxyheteroaromatic ou hétéroaryloxy, dans lequel, dans l'un quelconque desdits groupes contenant des hétéroatomes l'hétéroatome est choisi dans le groupe constitué par O, S et N et dans le cas de l'un quelconque des groupes précités étant éventuellement substitués, il existe actuellement un ou plusieurs substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par un atome d'halogène, un groupe cyano, alkyle en C 1 - C 30, C 2 - C 30, alcényle en C 4 - C 30 aromatique, en C 1 - C 30, éther en C 1 - C 30, ester en C 1 - C 30, sulfonate ester, un groupe nitro, C 1 - C 30 cétone en C 1 - C 30, thioéther et / ou un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement actif des groupes tels que le 2-acétoxybenzoate, le 2-N - (3'-trifluorométhylphényl) aminobenzoate, (S) -6-méthoxy-α-méthyl-2-naphtalèneacétate et (S) -1- [N - [1- (éthoxycarbonyl) -3-phénylpropyl) - L-alanyl] - L-proline carboxylate d'éthyle; le procédé comprenant le traitement d'un composé de la formule suivante (2): avec un système efficace réducteur pour réduire sélectivement le composé de formule (2) à la position 2 pour produire le composé de formule (1), dans lequel le système réducteur est choisi (i) l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine, ou (ii) une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine de métal de transition ou polyphtalocyanine dans lequel le métal de transition est le fer et / ou du cobalt. Dans un deuxième aspect, l'invention fournit un composé selon la formule (1) telle que définie ci-dessus, ou lorsqu'elle est produite par le procédé du premier aspect de l'invention. L'invention concerne également, selon un troisième aspect, l'utilisation d'un système réducteur choisi parmi (i) l'hydrogène en présence d'un oxyde de platine, ou (ii) une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine ou polyphtalocyanine de métal de transition dans lequel la le métal de transition est le fer et / ou du cobalt pour effectuer une réduction sélective à la position 2 d'un composé selon la formule (2) pour former un composé de formule (1). caractéristiques et modes de réalisation de la présente invention dans ses divers aspects préférés vont maintenant être décrits en détail. Le composé selon la formule (1) telle que définie ci-dessus, ce composé étant de préférence celui qui est préparé par le procédé de l'invention, est de préférence l'isosorbide-5-mononitrate d'isosorbide, à savoir que le composé dans lequel R 1 et R 2 représentent tous deux un atome d'hydrogène. Pour une utilisation dans l'invention, l'isosorbide dinitrate de formule (2) peut être préparé par toute voie de synthèse connue et est disponible dans le commerce. A titre d'exemple, il peut être préparé par nitration directe de l'isosorbide dans un mélange d'acide nitrique, l'anhydride acétique et l'acide acétique à une température de 5-10 ° C, comme cela est enseigné par Jackson et Hayward, Can. J. Chem. 38 (1960), 496, 497, 500. Selon l'invention, le système réducteur qui est utilisé pour réduire le composé de formule (2) 2,5-dinitrate de manière sélective (ou, plus exactement, de préférence), à ​​la position 2 est choisi parmi: (i) l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base d'oxyde de platine, ou (ii) une source d'hydrure en présence d'une phtalocyanine ou polyphtalocyanine de métal de transition, lequel métal de transition est choisi parmi le fer ou le cobalt. Dans le cas de l'espèce polyphtalocyanine, cela peut être complexé avec un polymère-phtalocyanine ou l'autre de fer ou de cobalt. Dans le cas de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine comme le système réducteur, la réaction est effectuée de préférence en faisant réagir une solution du composé indiqué dans le dinitrate avec de l'hydrogène gazeux, par exemple par une agitation sous une atmosphère d'hydrogène à, par exemple la température ambiante et à une pression appropriée. La pression de l'atmosphère d'hydrogène est de préférence dans la plage allant d'environ 5 à environ 300 livres par pouce carré et le temps de réaction est de préférence d'environ 60 à environ 600 minutes. Lorsque de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine est utilisé comme système réducteur, la réaction peut être effectuée en outre en présence d'un pas facilement oxydable de coordination sel métallique, afin de faciliter la sélectivité du procédé de réduction vers le 2- la position sur le fragment isosorbide. Un tel sel approprié de coordination métallique est le nickel (II). Il peut cependant être souhaitable de ne pas utiliser un tel matériau dans la mise en oeuvre du procédé en raison des conséquences sur la toxicité du nickel, et en effet, il est un avantage des systèmes réducteurs selon l'invention qu'un tel sélecteur, tel qu'il est utilisé par exemple dans le document EP-A-0201067, ne sont pas nécessaires pour atteindre des rendements adéquats du produit 5-mononitrate décidé. Si elle est utilisée, cependant, le sel de métal facilement oxydable pas de coordination en tant que sélecteur peut être utilisé de préférence en une quantité allant d'environ 0,5% à environ 50% en équivalents molaires (par rapport à la quantité de composé de formule (2)). Dans le cas de la source / hydrure phthalocyanine en tant que système de réduction, la source d'hydrure agit comme principal agent réducteur, avec le métal de transition (fer ou le cobalt) phtalocyanine (ou polyphtalocyanine) agissant comme un catalyseur de coordination pour entraîner la réduction sélective de la 2 - position. La source d'hydrure peut être choisi parmi l'une des suivantes: tetrahydroborates de métaux alcalins (par exemple sodium, potassium ou lithium tetrahydroborates), des hydrures de métaux alcalins (comme le sodium, le potassium ou le lithium, les hydrures), tetrahydridoaluminates de métaux alcalins (tels que ceux de lithium ou de sodium ), de borohydrures alkyliques de métal alcalin (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant de chaîne ramifiée, linéaires ou des groupes carbonés cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone)), alcali borohydrures alcoxy en métal (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents, chaque groupe alcoxy comprenant à chaîne ramifiée, les groupes cycliques de carbone ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, linéaire ou)), hydridoaluminates d'alkyle de métal alcalin ) ou alkoxyhydridoaluminates de métal alcalin (où le (où le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alkyles peuvent être présents, chaque groupe alkyle comprenant des chaînes linéaires ou des groupes carbonés cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone ramifié) le métal alcalin est le lithium, le sodium ou le potassium, et jusqu'à trois groupes alcoxy peuvent être présents. chaque groupe alcoxy comportant une chaîne ramifiée, des groupes de carbone linéaires ou cycliques ayant jusqu'à 20 atomes de carbone). Le catalyseur est de préférence choisi parmi le fer ou le cobalt phthalocyanine qui, conjointement avec la source d'hydrure (de préférence de tétrahydroborate de sodium) donne d'excellents rendements et des degrés de sélectivité dans la conversion de l'isosorbide dinitrate d'isosorbide au 5-mononitrate. La quantité de source d'hydrure (en particulier tétrahydroborate de sodium) utilisés dans le procédé de l'invention peut typiquement être d'environ 1 à environ 10 équivalents molaires, plus préférablement d'environ 1,5 à environ 6 équivalents molaires (sur la base de la quantité de composé de formule (2 )). La quantité du catalyseur de phthalocyanine de métal de transition sera généralement comprise entre environ 1 et environ 10% d'équivalents molaires (sur la même base). Dans les procédés de l'invention, et comme déjà mentionné ci-dessus comme étant préférés dans le cadre de l'oxyde d'hydrogène / platine système réducteur, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique. Le méthanol est un solvant organique préféré, bien que d'autres solvants organiques appropriés peuvent comprendre des alcools aliphatiques supérieurs, le chloroforme, le THF, le dichlorométhane, le t-butanol, l'acétone, le t-butylméthyléther, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Toute combinaison d'un ou plusieurs composants de solvant organique peut être utilisé. Cependant, il a été trouvé être particulièrement préférable d'utiliser un système de solvant comprenant un mélange de solvants organiques, en particulier du dichlorométhane / méthanol ou du dichlorométhane / éthanol. De tels mélanges de solvants organiques sont avantageux car ils permettent le contrôle de la vigueur de la réaction entre le dinitrate d'isosorbide et le catalyseur de phtalocyanine métallique source d'hydrure / de transition, tandis que les passes d'éléments de méthanol dans la dissolution du borate de tétra - sodique permettant une meilleure réaction avec l'isosorbide dissous dinitrate. Le mélange de solvants dichlorométhane / méthanol est de préférence légèrement par rapport au système dichlorométhane / éthanol, en raison de la faible solubilité de tétrahydroborate de sodium dans l'éthanol par rapport à l'intérieur du methanol. Il est toutefois possible que le milieu solvant réactionnel peut également contenir une quantité d'eau, par exemple en une quantité allant jusqu'à environ 20% en poids de la quantité totale de solvant. La présente invention va maintenant être démontrée de manière plus détaillée, à titre d'exemple non limitatif seulement, dans les exemples suivants. Exemples Aux fins de la détection et la caractérisation des divers produits présentant un intérêt dans les exemples ci-dessous, les techniques employées comprenaient toute combinaison appropriée de 1 H-RMN et 13 spectroscopie-RMN, chromatographie en phase gazeuse (GC), la Chromatographie liquide à haute performance (HPLC), l'analyse élémentaire et à faire fondre la détermination du point. Notes sur chacune de ces techniques sont présentées ci-dessous: (1) Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) 1 H-RMN et le spectre 13 pour l'isosorbide-RMN ont été entièrement caractérisés, par exemple par Hopton et al dans Can. J. Chem. 1969, 47. 2395. Il convient de mentionner que le spectre d'isosorbide est compliquée par rapport aux autres composés parents de l'isomannide et l'isoidide, du fait de la perte de symétrie résultant de la nature endo-exo des groupes hydroxyle. Cette caractéristique induit inéquivalence des atomes d'hydrogène dans les deux anneaux. Le spectre RMN-H 1 observée pour l'isosorbide-5-mononitrate est le suivant: 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ, ppm. 2,1 (1H, s, OH), 3,98 (4H, m), 4,37 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 4,95), 5,0 (1H, t, J = 5,08 et 4,95), 5,35 (1 H , M). (2) Chromatographie en phase gazeuse (GC) Une SE-30 colonne a été utilisée, avec les réglages de température suivants: Col; 160 ° C, inj: 180 ° c, det: 240 ° C. (3) Chromatographie liquide haute performance (HPLC) Une colonne RP C-18 a été utilisé; phase mobile: 82: 18, l'eau: méthanol; débit: 1,1 ml / min; détecteur: 222nm; inj. vo1: 15 pl. (4) Analyse élémentaire Un mod Carlo Erba Strumentazione. 1106 CHN analyseur a été utilisé selon la procédure standard. (5) Point de fusion Détermination A Gallenkamp (UK) électrothermique fusion unité de points a été utilisée conformément à la procédure standard. Exemple 1 (Exemple de base) Comme expérience de fond pour démontrer l'effet des différentes natures stériques des fonctions ester de nitrate dans l'isosorbide-2,5-dinitrate sur la sélectivité de la réduction entre les positions 2 et 5, dans des procédures d'isosorbide-2-mononitrate et isosorbide - 5-mononitrate ont été soumis à une réduction en utilisant de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine. Isosorbide mononitrate-2 (0,5 g, 2,6 mmol) a été dissous dans de l'éthanol (50 ml). l'oxyde de platine (20 mg) a été ajouté et le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante. Le système a été désaéré, puis placée sous une atmosphère d'hydrogène (pression de 14 psi). La réaction a été surveillée par HPLC pour la formation de produits de réduction et la quantité de résidu isosorbide-2-mononitrate restant dans le mélange réactionnel. La procédure ci-dessus a été répété pour isosorbide-5-mononitrate à la place du 2-mononitrate. Les résultats de ces deux expériences sont illustrés dans le graphique 1 ci-dessous. On peut voir à partir du graphique 1 ci-dessus que l'oxyde de platine réduit les mononitrates à des vitesses différentes. Isosorbide-2-mononitrate est réduite à 10% de sa concentration initiale au bout de 6 heures, mais le niveau d'isosorbide-5-mononitrate reste stable à 70% après la même période de temps. Sans vouloir être limité par la théorie, la raison de cet affichage de la sélectivité peut être attribuée à la différence de nature stérique des fonctions 2 et 5 ester de nitrate, d'attaque au niveau du site de 5 endo bloqué par un encombrement stérique et une réduction préférentielle à le site 2- exo se produisant en raison d'une plus grande accessibilité. Cet exemple démontre par conséquent la réduction préférentielle de l'isosorbide-2,5-dinitrate à la position 2 et non à la position 5. Exemple 2 - réduction chimiosélective du dinitrate d'isosorbide en utilisant H 2 / PtO 2. Cet exemple illustre l'utilisation de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur d'oxyde de platine comme le système réducteur dans le procédé selon l'invention. L'isosorbide-2,5-dinitrate (2 g, 8.48mmol) a été dissous dans du methanol (30 ml). A cette solution, on a ajouté de l'oxyde de platine (25 mg) et de l'air a été éliminé en utilisant une pompe à vide et remplacée par une atmosphère d'hydrogène (14 p. s.i. de la pression). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante. La présence de composants de la réaction a été surveillée par CG. Les résultats sont présentés dans le graphique 2 ci-dessous. Les résultats présentés dans le graphique 2 ci-dessus confirment la nature de la sélectivité du catalyseur d'oxyde de platine vers la fonctionnalité 2- exo de la fraction d'isosorbide, la production de l'isosorbide-5-mononitrate d'isosorbide avec des rendements modérés (50%). Exemple 3 - Réduction chimiosélective d'isosorbide-2,5-dinitrate en utilisant H 2 / PtO 2 avec Nickel Chloride Cet exemple illustre l'utilisation de H2 / PtO 2 que le système réducteur, mais en outre en présence de chlorure de nickel en tant que sélecteur pour entraîner en outre la réduction vers la position 2. L'isosorbide-2,5-dinitrate (2 g, 8.48mmol) a été dissous dans du methanol (30 ml). A cette solution, on a ajouté de l'oxyde de platine (25 mg) et de chlorure de nickel (2 g, 14.9mmol). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante et dégazée puis placée sous une atmosphère d'hydrogène (pression de 14 psi). La réduction a été suivie en contrôlant la présence des composants de la réaction par GC. Les résultats sont présentés dans le graphique 3 ci-dessous. Les résultats présentés dans le graphique 3 ci-dessus affichent une augmentation du rendement total de l'isosorbide-5-mononitrate de 6% au bout de trois heures. Bien que la réduction complète n'a pas eu lieu, les résultats montrent l'utilisation avantageuse de chlorure de nickel dans l'amélioration de la sélectivité de la réaction de réduction. En raison de difficultés potentielles pour l'extraction de chlorure de nickel à partir d'un système pratique, il est possible que sa présence peut être moins préféré, dans le cas d'un processus industriel à grande échelle. Exemple Chem. exemple 12